實驗動物的腫瘤學(xué)特點

 （一）不同種屬動物

1．靈長類動物：從種系發(fā)生上看，非人靈長類實驗動物與人類的親緣關(guān)系*近，它們也會發(fā)生各種形態(tài)上和生物學(xué)性質(zhì)上與人的腫瘤相似的病變。已知，它們的腫瘤發(fā)病率與動物的種屬、性別、年齡及捕養(yǎng)的時間有關(guān)。在實驗室條件下，獼猴的自發(fā)性腫瘤發(fā)病率較高。在動物園內(nèi)，獼猴的腫瘤發(fā)生率約為1%。在老年靈長類動物中，以上皮性腫瘤和惡性淋巴瘤為*常見，腦腫瘤則少見。常用中子或質(zhì)子射線照射加以引發(fā)，可以獲得獼猴的顆粒細(xì)胞性。據(jù)報導(dǎo)，貓猴和狨猴也會發(fā)生淋巴細(xì)胞性。原生靈長目動物腫瘤性疾患的敏感性。特別是對化學(xué)致癌物的敏感性，較之類人猿種屬為高。

2．大型實驗動物：這里包括家畜。這些動物腫瘤發(fā)病率隨種屬而異，例如雌犬常發(fā)生乳腺腫瘤，母牛則否。但雌犬所發(fā)生的此種乳腺腫瘤與人的表現(xiàn)不同。前者是混合型的，不僅包括上皮性成分，還包含有骨和軟骨等組織。豬常發(fā)生腎母細(xì)胞瘤，家犬、家貓、馬、羊、牛等則否。馬傾向于發(fā)生陰莖癌，羊和牛則會發(fā)生肝癌。家犬、馬和牛的黑色素瘤較之家貓、羊和豬為多見。Hereford種牛則會生眼結(jié)膜的上皮細(xì)胞癌。

3．小型實驗用哺乳動物：這里主要指嚙齒類實驗動物。首先強(qiáng)調(diào)在實驗?zāi)[瘤學(xué)研究中使用小鼠的Slye氏（1922）指出：小鼠的腫瘤，無論在組織發(fā)生上、臨床過程上以及組織形態(tài)學(xué)上都與人類腫瘤有相似之處。后來，由Little氏等培育出近交系小鼠后，在實驗?zāi)[瘤研究中廣泛應(yīng)用各種高癌和低癌品系小鼠進(jìn)行研究。

大鼠也廣泛地應(yīng)用于腫瘤研究的許多領(lǐng)域之中。它的體形較大，供給的組織較多，便于進(jìn)行手術(shù)、注射等實驗操作。但是，它們的自發(fā)性腫瘤的總的發(fā)病率過遠(yuǎn)較小鼠為低。例如，大鼠通過肝癌頗為少見。然而，大鼠的肝臟對于致癌劑的作用卻是很敏感的，已通過大鼠肝癌的研究積累了大量有關(guān)肝癌病因?qū)W、發(fā)病學(xué)和分子生物學(xué)方面的資料。再如，大鼠的的發(fā)病率也低，而且白血病發(fā)病大鼠多數(shù)顆粒細(xì)胞型的，而小鼠的白血病以淋巴細(xì)胞型為多見。

金黃地鼠在下列各方面常被用于抗癌研究之中：如研究致癌的脫氧核糖酸病毒，利用其頰囊移植腫瘤等。

豚鼠曾被認(rèn)為是很少發(fā)生腫瘤的實驗小動物。但是，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，它們也會自發(fā)多種腫瘤，根據(jù)Dawe氏等（1973年）列舉的數(shù)字得知，已經(jīng)觀察到的豚鼠腫瘤也有29種之多。其中，以支氣管乳頭狀腺瘤和白血瘤為*多見。后一腫瘤還曾經(jīng)被連續(xù)移植傳代成功。投用脲酯后也曾引發(fā)豚鼠腫瘤。三年齡以下的豚鼠發(fā)生的腫瘤易于轉(zhuǎn)移，但幼年豚鼠其腫瘤的發(fā)病率不高。

4．鳥類：這一類實驗動物所發(fā)生的腫瘤以其病毒病因引人注目，特別是造血系統(tǒng)和間葉組織的腫瘤其病毒病因已較明確。雞群中所發(fā)生的由皰疹類病毒引致的Marek氏病引起的腫瘤學(xué)者的很大興趣。因為，它作為一個實驗?zāi)Ｐ停�可與人類的Burkitt氏淋巴瘤、猴的淋巴瘤、蛙的Lucke氏腎癌等相類比。

雞和其它鳥類對腫瘤病毒的研究具有極高的實用價值。為此，日本目前大力開發(fā)雞的SPF化，除去已知的白血病病毒（必要時除去馬來克氏病毒，即把SPF雞在乙烯基隔離器連續(xù)2代飼養(yǎng)，使雞確實達(dá)到SPF化）；研究它們對白血病、肉瘤病毒等毒株的感受性，和抗清對馬來克氏病毒受性的遺傳；研究解決有關(guān)內(nèi)源毒的遺傳性控制；開展品系內(nèi)可移植實驗的近交品系和有關(guān)鵪鶉、鴨子、野雞等鳥類的SPF化。

5．兩棲類實驗動物：蛙所發(fā)生的Lucke氏腎腺癌是研究較多的腫瘤。它是由至少四種病毒所引起的。這一類實驗動物在細(xì)胞和體液免疫方面具有一些特征。因此，為了研究免疫抑制狀態(tài)在腫瘤（如淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤）發(fā)生中的作用，使用兩棲類動物是有用的。另外，兩棲類動物的無毛而光滑的皮膚為皮膚腫瘤的姓和發(fā)展的研究提供了有用的。另外，兩棲類動物的毛而光滑的皮膚為皮膚腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的研究提供了一個與人的情況更為接近的實驗?zāi)Ｐ突�礎(chǔ)。

6．魚類：除了軟骨魚類，其它種屬的魚自發(fā)性腫瘤并不少見。魚類腫瘤的病毒病因并不重要，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)魚群腫瘤的發(fā)生具有區(qū)域性和流行，說明可能有某種傳染病因在起作用。魚類，作為一種實驗動物，對化學(xué)致癌物頗為敏感，例如或二甲基亞硝胺可引發(fā)魚（尤以鱒魚）的肝臟腫瘤和腎母細(xì)胞瘤。因此，魚是測試環(huán)境致癌因素的敏感對象。北方狗魚的淋巴瘤也被視為研究人的相應(yīng)腫瘤的用模型。通過魚種間雜交而形成的雜種就能自發(fā)地和大量地反應(yīng)腫瘤，如將中美洲的兩種熱帶魚——劍尾魚（Xiphophorus Helleri）與闊尾魚（Platypoecillus Maculatus）進(jìn)行雜交或進(jìn)一步將其雜交代（F1-hybrid）與劍尾魚回交，就可以產(chǎn)生自發(fā)黑色素瘤的帶瘤雜種。

（二）不同類型的實驗動物

1．近交系實驗動物：應(yīng)用這一類型實驗動物的腫瘤研究者，主要著眼于實驗動物腫瘤方面的遺傳性狀。不同近交品系動物的有著不同的遺傳性狀，其自發(fā)瘤發(fā)生率有明顯的不同，對同一致癌物質(zhì)的敏感性也往往不同。因此，為了不同的腫瘤研究需要，可以選用在腫瘤學(xué)上具有不同的遺傳性狀特點的近交系動物進(jìn)行研究。

近交系動物的自發(fā)瘤的發(fā)生率高低不等，有一些高癌系小鼠，只要活到一定的年齡，無需任何外加的處理，幾乎可以100%地自然發(fā)生白血病、肺癌或等惡性腫瘤，從而證明了癌癥是可以遺傳的。同樣，也可以通過遺傳學(xué)的方法培育出對致癌因此敏感性高或低的動物品系來，說明誘發(fā)腫瘤的發(fā)生相當(dāng)程度上也取決于動物的遺傳組成。這些高癌品系的動物是腫瘤學(xué)研究的有用工具。例如，C3H近交系小鼠是一種高發(fā)的品系，其體內(nèi)有一種病毒即乳汁因子，可以通過授乳而傳給子代，CH3雌鼠在乳汁因子和激素（多次妊娠）的作用下極易發(fā)生乳腺腫瘤；而C57黑色小鼠是極少患乳腺腫瘤的低癌系小鼠，乳汁因子在其體內(nèi)甚至不能生存繁殖，因此即使乳汁因子去感染它也不能致癌。如果用C57黑雄×C3H雌鼠雜交的方法，把C57黑的基因引擴(kuò)C3H雌鼠的雜交后代中，也能使后者體內(nèi)原有的乳汁因子趨于死滅。用病毒、射線或激素都很容易使C3H小鼠發(fā)生乳腺腫瘤。近年來也發(fā)現(xiàn)Snell氏近交系小鼠易患肺腺癌，而C57黑小鼠易患肺心血管疫病，如使這些小鼠長期吸入紙煙的煙，則在前者肺腺癌發(fā)生率高且出現(xiàn)很早，而在后者僅小肺血管病變比對照組增多，但未能誘發(fā)出肺癌。這說明相同的外因作用于不同基因型小鼠時，產(chǎn)生了完全不同的結(jié)果。

由于不同近交品系動物的遺傳性狀各不相，研究者可以選擇其不同的品系特點進(jìn)行各種腫瘤學(xué)研究，例如為了研究遺傳因素在某種腫瘤（如）發(fā)病中的作用，需要選用高（乳腺）癌系小鼠，并與低（乳腺）癌系小鼠進(jìn)行對比。為了獲得某種病毒引發(fā)的腫瘤，就要選用對這一病毒具有敏感性的近交品系動物。為檢定某種可疑致癌物的作用，常要選用中等腫瘤發(fā)病率的近交系動物（如SWR系小鼠）。在某些快速檢定的情況下，也要選用高腫瘤發(fā)病率的近交品系動物（如A系小鼠,Sprague-Dawley系大鼠）。

在實驗?zāi)[瘤學(xué)研究的各個領(lǐng)域中，只要以實驗動物為對象，絕大多數(shù)以使用近交系動物為宜。這樣做，便于實驗設(shè)計，使動物實驗結(jié)果準(zhǔn)確、均一、經(jīng)濟(jì)、有可能重復(fù)再現(xiàn)等。實驗?zāi)[瘤學(xué)研究中使用得*多的是近交系小鼠和大鼠。選用任何一個品系動物時，應(yīng)先熟悉該品動物在腫瘤以及其它方面的性狀特征，以利實驗設(shè)計、結(jié)果分析和總結(jié)。在有關(guān)腫瘤遺傳學(xué)、腫瘤移植術(shù)、腫瘤免疫學(xué)以及化學(xué)致癌研究的工作中，特別要注意各品系實驗動物的遺傳性狀方面的特征。

2．無菌動物和悉生動物：在實驗?zāi)[瘤學(xué)研究中應(yīng)用的無菌動物（GF），是指它們的體內(nèi)和體表，使用現(xiàn)有實驗室診斷技術(shù)不能發(fā)現(xiàn)任何寄生蟲和微生物，包括一切致病的和共犧的細(xì)菌、真菌和病毒等。但是，對于經(jīng)胎盤垂直傳播的病毒（如小鼠白血病毒）尚未除去。還可應(yīng)用悉生動物（GN）。GF和GN動物與常規(guī)帶菌動物（CV）在結(jié)構(gòu)和功能上有較大的差異，獨具一些特點，如心、肝和肺臟較小，基礎(chǔ)代謝率、心臟輸出量以及組織的血供量都較低，免疫系統(tǒng)發(fā)育不良，腸蠕動和小腸上皮細(xì)胞的脫落緩慢，盲腸巨大，結(jié)腸內(nèi)容物和糞便稀軟等等。在利用GF、GN進(jìn)行腫瘤實驗時，要根據(jù)這些特點安排實驗并估計到它們對實驗的影響�，F(xiàn)在已經(jīng)培育成功的無菌動物有小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、家犬、家貓、雞、火雞、日本鵪鶉、猿猴、狒狒、豬、羊、山羊、小牛和小馬等。

1972年P(guān)ollard氏發(fā)現(xiàn)，在GF、GN小鼠和大鼠中，某些類型的癌的發(fā)病率下降了。在CV大鼠極為罕見的前列腺癌，在GF大鼠卻很常見，為人類前列腺癌的研究工作提供了一個有用的疫病模型（Pollard,1973年）。GF大鼠和小鼠所發(fā)生的惡性腫瘤幾乎全部發(fā)生在內(nèi)分泌系統(tǒng)或受激素作用的組織。這可能是由于GF和CV在內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能活動上有差別的緣故（Nomura氏等1973年，Einarsson氏等1974年）。無菌動物幾乎不發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)以外性惡性腫瘤。這充分說明，存在著環(huán)境致癌因子的作用，而采用系統(tǒng)的無菌技術(shù)可以除去這些因子，形成一個防護(hù)屏障，使有機(jī)個體不受這些因子的危害。

癌的病毒病因?qū)W說，可以應(yīng)用無菌動物進(jìn)行研究而予以檢驗。在化學(xué)引癌過程中，實驗動物體內(nèi)的菌群能影響致癌過程。此種影響包括：產(chǎn)生或破壞致癌物，干擾機(jī)體對致癌物的解毒功能，改變致癌物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)從而影響它們被機(jī)體吸收的過程以及加快腸道的排空速度而影響致癌物的吸收等等。人的結(jié)腸癌的發(fā)生與環(huán)境因素密切相關(guān)。因此，腸道菌群與進(jìn)入腸道的環(huán)境中物質(zhì)的關(guān)系值得研究。已知：口服蘇鐵素，對GF大鼠無致癌性，而CV大鼠對這一物質(zhì)的反應(yīng)則相反。CV大鼠腸道中的菌群能將這一物質(zhì)轉(zhuǎn)移為致癌物，從而引起結(jié)腸的和其他類型的癌（Spatz氏等1965年）。

3．無胸腺裸體小鼠和大鼠：裸鼠已在腫瘤移植術(shù)、癌的病因?qū)W、癌的實驗治療學(xué)、癌的免疫學(xué)、癌病毒學(xué)以及化學(xué)致癌研究等實驗?zāi)[瘤學(xué)研究的許多領(lǐng)域得到了應(yīng)用。

裸鼠是一種獨特的純系動物。例如裸小鼠，就其基因型而言，它們帶有等位基因的nu/nu，其表現(xiàn)型則為：全身無毛，先天性無胸腺，T淋巴細(xì)胞缺失，細(xì)胞免疫機(jī)能缺陷，對異體移植物幾乎無免疫排斥反應(yīng)，可接受異系、異種腫瘤移植等。所以，它在實驗?zāi)[瘤研究中已被廣為應(yīng)用。這也是實驗動物科學(xué)的開發(fā)研究成果為抗癌研究提供了一種極有價值的實驗材料，大大促進(jìn)了腫瘤學(xué)研究的進(jìn)展。

1968年Flanagan首先報導(dǎo)了裸體小鼠，1968年P(guān)antelouris報告此種動物表現(xiàn)為先天性胸腺缺失，展示了免缺陷動物的研究和應(yīng)用。Rygaard和Povlesev二氏在1969年將人類腫瘤異種移植于裸鼠時，首次獲得成功，其腫瘤組織在移植后不僅存活，而且繼續(xù)生長，并于2～3周后，形成很大的瘤塊。此前，人類腫瘤的異種移植基本上是不可能成活的；或者是要在某種特殊處理條件下（如實驗動物先受放射線照射，可地松處理，胸腺摘除，投與抗T細(xì)胞抗體等）偶然得以成活。此后，相繼已有許多學(xué)者移植成功，并證明此種小鼠是研究人體腫瘤的一種較理想的實驗動物，有人認(rèn)為是活的試管。自1969年以來，國外已建立了可移植性人體腫瘤數(shù)百種，這些瘤株除了能防止由傳代而伴隨的腫瘤組織形成學(xué)退化外，還能保持原代細(xì)胞的各種功能，如胃癌細(xì)胞產(chǎn)生的粘液、惡性黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生的黑色素、肝癌細(xì)胞產(chǎn)生的甲胎球蛋白等，同時在多種情況下還可顯示各種腫瘤所產(chǎn)生的激素，加上其對治療實驗、化療及放療的敏感性和臨床結(jié)果的一致性，使這些瘤株成為研究抗癌藥物一個較為理想的工具，1983年Bodgen等用無胸腺小鼠腎囊膜內(nèi)移植人體腫瘤法篩選新藥，全部實驗僅11天，且成功率較高。

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